Se ti vedo, ti attacco: rivelare le cellule tumorali al radar del sistema immunitario

Le cellule tumorali, in alcuni casi, passano inosservate al nostro sistema immunitario, che quindi non le può individuare e combattere. In pratica, queste cellule sono come degli aerei da combattimento Stealth, che sono invisibili ai radar e di conseguenza non possono essere individuati e attaccati dalla contraerea. Ma cosa accadrebbe se riuscissimo a costringere queste cellule ad “accendere le luci di posizione” e farsi così rilevare dai radar?

Nelle cellule il DNA viene ciclicamente duplicato: una copia rimarrà all’interno della cellula madre, mentre l’altra andrà a costituire il patrimonio genetico della cellula figlia. Questo processo di duplicazione non è perfetto e spesso il DNA appena copiato contiene degli errori. Fortunatamente, le cellule possiedono dei sistemi di riparazione specifici, chiamati DNA MMR (Mismatch repair), che riconoscono gli errori di duplicazione e li correggono. 

Le cellule in cui questo sistema di riparazione non funziona a dovere possono dare vita a cellule anomale, a volte tumorali. Le alterazioni del sistema di riparazione MMR promuovono dunque l'insorgenza del cancro e ne favoriscono la progressione. D’altro canto però, i tumori con un deficit del sistema di riparazione MMR hanno spesso mostrato prognosi favorevole. Com’è possibile questo paradosso?

Attraverso la nostra attività di ricerca presso il Laboratorio di Oncologia Molecolare di Candiolo (TO) abbiamo scoperto che livelli elevati di mutazioni causati da alterazioni nel sistema MMR sono in grado di rendere visibile il tumore, accendendo le sue “luci di posizione”. In questo modo il sistema immunitario riconosce le cellule cancerogene e può attaccarle in maniera efficace. 

Questo accade perché le cellule tumorali, accumulando mutazioni genetiche, iniziano a esporre sulla loro superficie delle proteine modificate, che vengono riconosciute come estranee dal sistema immunitario. In sostanza, questi errori creano nel nostro organismo qualcosa di nuovo: nuovi antigeni (o neoantigeni), paragonabili alla presenza di un patogeno, che quindi scatenano la risposta immunitaria. 

Partendo da questa scoperta, il progetto ERC Advanced “TARGET” si propone di studiare come è possibile sfruttare i meccanismi di riparazione del DNA per favorire l’accensione delle “luci di posizione” sulle cellule tumorali.

Attraverso lo sviluppo di molecole di sintesi (ovvero sintetizzate in laboratorio) in grado di bloccare il processo di riparazione del DNA, vogliamo indurre nelle cellule neoplastiche la formazione di nuove mutazioni, che portino all’aumento di neoantigeni espressi sulla superficie cellulare.

In questo modo costringeremmo le cellule a uscire allo scoperto e diventare un “bersaglio” che il sistema immunitario sia in grado di aggredire e neutralizzare. L'identificazione dei meccanismi di riparazione del DNA che, quando disabilitati, risvegliano il sistema immunitario potrebbe portare allo sviluppo di una classe completamente nuova di farmaci antitumorali.