Mini-organi in 3D: una nuova frontiera per la terapia del cancro al colon-retto

I tumori derivano dalla crescita sregolata di cellule dell’organismo che non rispondono più ai sistemi di controllo della proliferazione e della morte cellulare. Nel nostro laboratorio ci occupiamo principalmente di cancro del colon-retto (CRC), una patologia che costituisce una delle neoplasie più diffuse nel mondo occidentale e per questo sempre più al centro di nuove iniziative per la prevenzione e lo screening.

Di pari passo è necessario trovare trattamenti più efficaci e questi richiedono una conoscenza approfondita dei meccanismi biologici e molecolari che stanno alla base non solo dello sviluppo e della progressione del tumore, ma anche della eventuale risposta o resistenza alle terapie. In passato le terapie si sceglievano sulla base del tipo istologico di tumore, ma spesso tumori apparentemente uguali mostravano risposte cliniche diverse. Il progetto genoma ha giocato un ruolo fondamentale consentendo una maggiore personalizzazione delle terapie sulla base del profilo genetico dei tumori e aprendo quindi la strada a quella che oggi chiamiamo “medicina di precisione”. Siamo quindi giunti a una migliore razionalizzazione nella scelta dei trattamenti, ma prima che questi possano essere proposti ai pazienti devono risultare efficaci nelle sperimentazioni in laboratorio ed è qui che noi ricercatori stiamo lavorando per l’identificazione di modelli che possano mimare e replicare il più fedelmente possibile le caratteristiche dei tumori dei pazienti.

Per anni abbiamo utilizzato sistemi cellulari in vitro o i modelli murini in vivo che, pur apportando un notevole contributo alla conoscenza oncologica, presentano diversi limiti quali la non completa rappresentabilità dei tumori dei pazienti, tempi di realizzazione lunghi e costi molto elevati¹, come abbiamo indicato in questo lavoro.

Abbiamo quindi rivolto la nostra attenzione verso un nuovo modello che potesse racchiudere sia una relativa semplicità e scalabilità di manipolazione tipica dei sistemi cellulari in 2D, sia le caratteristiche di un reale tumore umano come negli xenotrapianti derivati da pazienti, e, prendendo spunto dai brillanti e pioneristici studi portati avanti dal prof. Hans Clevers in Olanda², abbiamo cominciato a utilizzare gli “organoidi”.

Gli organoidi sono dei veri e propri mini-organi 3D che si possono creare a partire da varie fonti (cellule staminali, tessuti embrionali, espianti di tessuti adulti): noi li generiamo a partire da campioni di tessuto tumorale prelevati da pazienti affetti da carcinoma del colon-retto, generando così degli “avatar” di pazienti in laboratorio, su cui testare direttamente l’effetto dei farmaci.

In un recente studio³ abbiamo dimostrato come in uno specifico setting clinico di cancro oligometastatico (la fase intermedia tra malattia localizzata e malattia disseminata) del colon-retto, il test farmacologico dell’organoide, effettuato in contemporanea al percorso clinico del paziente, può permettere di individuare in tempo reale a quali farmaci il paziente potrebbe rispondere, determinando così una scelta terapeutica più razionale ed evitando la somministrazione di farmaci inefficaci e potenzialmente tossici. Bisogna dire che anche questa tecnologia presenta alcuni limiti sia di natura tecnica che economica, ma stiamo lavorando alacremente per ottimizzare il più possibile questa preziosa risorsa per offrire ai pazienti un trattamento sempre più personalizzato ed efficace!

Riferimenti bibliografici
 

1- Durinikova E, Buzo K, Arena S. Preclinical models as patients' avatars for precision medicine in colorectal cancer: past and future challenges. J Exp Clin Cancer Res. 2021 Jun 5;40(1):185. doi: 10.1186/s13046-021-01981-z
2- Drost J, Clevers H. Organoids in cancer research. Nat Rev Cancer. 2018 Jul;18(7):407-418. doi: 10.1038/s41568-018-0007-6. PMID: 29692415.
3- Mauri* G, Durinikova* E, Amatu A, Tosi F, Cassingena A, Rizzetto F, Buzo K, Arcella P, Aquilano MC, Bonoldi E, Marsoni S, Siena S, Bardelli A, Sartore-Bianchi A, Arena S. Empowering Clinical Decision Making in Oligometastatic Colorectal Cancer: The Potential Role of Drug Screening of Patient-Derived Organoids. JCO Precis Oncol. 2021 Jul 21;5:PO.21.00143. doi: 10.1200/PO.21.00143. PMID: 34327296; PMCID: PMC8315302.