Come bloccare un oncogene? Il bersaglio giusto è uno dei suoi partner!

In una cellula tumorale c'è sempre una grande baraonda di segnali molecolari. Una gran quantità di proteine schizzano da una parte all'altra portando con sé messaggi che dicono alla cellula di accrescersi e replicarsi in continuazione. Ma chi ha causato tutta questa frenesia? Il responsabile va cercato, indovinate un po', all'interno del nucleo cellulare, dove è custodito il genoma. Qui, guardando con attenzione tra le doppie eliche del DNA troviamo il colpevole. Si tratta di un gene mutato, anche detto oncogene, che dà origine ad una proteina modificata, che invece di fare il suo normale lavoro, va fuori controllo e scatena il caos all'interno della cellula.

Se io fossi una di quelle proteine oncogeniche, di cosa avrei paura? Cosa potrebbe fermare la mia attività sregolata e farmi smettere di essere un pericolo per l’organismo? Cosa servirebbe per rimettermi in riga e farmi tornare a essere un normale, disciplinato enzima che fa il suo dovere? La prima risposta che viene in mente potrebbe essere: riportarmi alla mia forma normale, eliminare la causa che mi ha mutato. Questo però richiede un’azione quasi sicuramente irreversibile a livello del genoma cellulare, che comporta difficoltà tecniche e implicazioni etiche non da poco. Una seconda opzione, teoricamente più semplice, è quella di trovare qualcosa che diminuisca o blocchi la mia attività fuori controllo, sia esso un farmaco, un inibitore di sintesi, o un altro enzima o proteina della cellula capace di contrastare la mia azione. È questo il principio alla base della ricerca di nuovi farmaci antitumorali, in grado di bloccare l’azione degli oncogeni e ristabilire l’equilibrio nella cellula. Ed è questa una delle cose che cerchiamo di fare nel nostro laboratorio.

L’oncogene che noi studiamo produce una proteina chiamata KRAS, che fa parte di una categoria di enzimi della cellula detti GTPasi, fondamentali per mantenere le cellule vive e in crescita attiva. Proprio per questa sua funzione fondamentale che svolge quando non è mutato, il gene KRAS è potenzialmente uno dei più pericolosi: le sue forme mutate infatti sono all’origine di circa un tumore su cinque specialmente ai polmoni, al colon e al pancreas. La proteina KRAS, in condizioni normali, si trova alternativamente in uno stato “acceso”, in cui dice alla cellula di crescere, o “spento”. Nei tumori, però, mutazioni nel gene di KRAS lo mantengono costantemente nel suo stato acceso, portando la cellula a crescere e dividersi in modo incontrollato. Quello che scienziati e industria farmaceutica stanno tentando di fare da ormai una quarantina di anni, cioè da quando sono stati scoperti i primi mutanti di KRAS nei tumori, è cercare farmaci in grado di spegnerne l’attività. 
 

Si tratta tuttavia di una sfida ardua perché la proteina KRAS non si presta a essere un facile bersaglio farmacologico a causa della sua struttura molecolare compatta, priva di solchi o tasche che permettano a piccole molecole come i farmaci di insinuarsi al suo interno e modificarne l’attività. Si è tentato allora un approccio leggermente diverso: se non è possibile interferire con la proteina modificata, forse è possibile interferire con gli effettori molecolari della sua segnalazione. Si è quindi provato a bloccare l’attività di quelle proteine che vengono attivate da KRAS, ma anche in questo caso ci sono state difficoltà dovute al fatto che tali vie di segnalazione sono attive in quasi tutte le cellule dell'organismo e bloccarle a livello sistemico porta con sé grossi effetti collaterali.
 

Ad oggi tutti i tentativi fatti hanno purtroppo fallito o dato risultati molto limitati. E qui entra in gioco la nostra ricerca, che affronta il problema da un punto di vista differente. Il nostro approccio prende in considerazione la molecola KRAS non da sola, ma assieme ai suoi “binding partners”. Queste sono molecole che si associano tra di loro quando KRAS si attiva, per formare un complesso che porta in prossimità di KRAS i suoi partner di segnalazione, aumentandone l´efficacia. Il primo passo allora è comprendere il meccanismo con cui il complesso di segnalazione oncogenico si assembla sulla membrana cellulare e con cui genera e trasmette il suo segnale alla cellula.
 

Con il nostro progetto di ricerca “KARMA”, recentemente finanziato da ERC (European Research Council), abbiamo proposto una nuova strategia che attraverso modelli genetici, cristallografia e spettrometria di massa ci permetterà di identificare nuovi bersagli per colpire e bloccare l’azione oncogenica di KRAS, tramite molecole che possono interferire con la formazione del suo complesso macro-molecolare. La sfida è appena iniziata!