In genere associamo il colesterolo alle malattie cardiovascolari. C'è un colesterolo “cattivo”, l’LDL, e uno “buono”, ’HDL, che è un fattore protettivo dall'infarto. Ma che cosa fa l’HDL, nella pratica? Si tratta di una particella circolante nel sangue, che si carica del colesterolo in eccesso nei tessuti e porta il suo carico al fegato per lo smaltimento. Ma a sorpresa, questa particella è anche un valido alleato per rendere curabili i tumori più aggressivi e refrattari alle terapie.
L'anima portante delle particelle HDL è una piccola proteina chiamata apo-AI, che lega uno specifico canale posto sulla membrana cellulare (la proteina ABCA1) attraverso cui il colesterolo in eccesso viene fatto fuoriuscire dalla cellula e caricato sulla apo-AI stessa. La coppia apoA-I/ABCA1 non fa uscire solo il colesterolo, ma anche i suoi precursori: tra i lipidi trasportati, l'IPP (isopentenil pirofosfato) è particolarmente interessante perché in grado di attivare specifici linfociti T (i T Vγ9Vδ2), una piccola ma importante popolazione immunitaria con spiccate attitudini anti-batteriche e anti-tumorali.
In una lunga e solida collaborazione con il Laboratorio di Immunologia dei Tumori Ematologici di UniTo, diretto dal Prof. Massimo Massaia, abbiamo scoperto il ruolo chiave della coppia apo-AI/ABCA1 nel processo che porta all’attivazione dei linfociti T sopra citati in particolare contro cellule di tumori ematologici e solidi, quali mieloma multiplo, osteosarcoma, carcinoma polmonare. Sfruttando lo stesso meccanismo basato sull'interazione di apo-AI e ABCA1, altre cellule del sistema immunitario (nello specifico macrofagi e cellule dendritiche) possono rimuovere il colesterolo in eccesso dai tessuti, prevenendo la formazione di placche aterosclerotiche. Ma la cosa interessante è che, se infiltranti un tessuto tumorale, queste cellule possono far arrivare l'IPP prodotto al loro interno al recettore dei linfociti T Vγ9Vδ2, stimolando la loro attivazione contro le cellule tumorali.
Prima che iniziassimo questa nostra ricerca, nulla si sapeva dell'espressione del canale ABCA1 nei tumori. Studiando i meccanismi di attivazione dei linfociti T Vγ9Vδ2 nel microambiente tumorale, abbiamo identificato un quadro molto variegato, con tumori ricchi e altri poveri di ABCA1. I primi sono grossi esportatori di colesterolo e di IPP, e sono ben riconosciuti dai linfociti T Vγ9Vδ2 così il sistema immunitario li elimina facilmente. I tumori poveri di ABCA1, al contrario, esportano poco colesterolo e poco IPP, e non sono in grado di attivare i linfociti T Vγ9Vδ2. Pertanto possono eludere la sorveglianza immunitaria e progredire.
Come fare per innalzare i livelli di ABCA1 in questi tipi di tumori?
Per rispondere abbiamo identificato i processi intracellulari (più precisamente le vie di trasduzione) che regolano l'espressione di ABCA1 e notato che l’attivazione di ABCA1 dipende dai livelli intracellulari di IPP, prodotto nella via di sintesi del colesterolo. Per aumentare i livelli intracellulari di IPP, favorendo quindi l’attivazione di ABCA1, possiamo usare alcuni farmaci, gli aminobisfosfonati, già impiegati per il trattamento dell'osteoporosi e delle metastasi ossee.
Tutto risolto allora? Non proprio. Una volta somministrati al paziente, gli aminobisfosfonati sono captati avidamente dal tessuto osseo e la quantità di farmaco che arriva nel tessuto tumorale è minima. Per aggirare questo problema, ci siamo avvalsi della preziosa collaborazione del Prof. Giuseppe De Rosa dell'Università Federico II di Napoli, che ha sintetizzato nanoparticelle lipidiche cariche di aminobisfosfonati, caratterizzate da una capacità di accumularsi molto più spiccata nel tessuto tumorale che nel tessuto scheletrico. Ma funzionano davvero questi "magic bullets"?
Per capirlo, ci siamo valsi della collaborazione del dottor Massimo Serra dell'IRCCS Istituto Ortopedico Rizzoli di Bologna, che ha generato modelli preclinici di osteosarcomi privi di ABCA1, molto aggressivi e molto refrattari al riconoscimento del sistema immunitario. Abbiamo così verificato che i nostri magic bullets hanno aumentato i livelli di IPP e di ABCA1 nelle cellule tumorali, quindi l'efflusso di IPP e l'azione anti-tumorale dei linfociti T Vγ9Vδ2, con conseguente rallentamento della crescita tumorale. Abbiamo pertanto trasformato tumori che sfuggivano al riconoscimento da parte del sistema immunitario in tumori ben riconoscibili e più facilmente controllabili.
Se finora ci siamo concentrati su quello che succede dentro le cellule, siano esse tumorali o immunitarie, il prossimo passo sarà quello di agire anche sul versante extracellulare: dopo aver capito come aumentare sulla membrana della cellula tumorale il numero di canali ABCA1, vogliamo provare ora a rifornire il tumore di apo-AI, la proteina del colesterolo HDL in grado di attivare dall’esterno ABCA1 dovremo ottenere un effetto ancora più potente. Questa è la direzione in cui ci stiamo muovendo.
Chissà se il colesterolo “buono", non riuscirà ad ammansire anche i tumori più aggressivi?
