Il cuore del problema: come la struttura del DNA influenza le malattie cardiache

Il corpo umano è composto da più di duecento tipi di cellule, tanto diverse tra loro quanto lo sono il cuore, il sangue e il cervello. Eppure, ciascuna delle centomila miliardi di cellule umane condivide il medesimo codice genetico, lo stesso “libretto di istruzioni” per il funzionamento cellulare. Come possiamo conciliare questo apparente paradosso? 

Partiamo dall’inizio: le 46 molecole di DNA che compongono il codice genetico umano - i cosiddetti cromosomi - messe una in fila all’altra formerebbero un filamento lungo circa due metri. Eppure, sono gelosamente conservate in una struttura, il nucleo cellulare, non più grande di un centesimo di millimetro. Questo è possibile perché il filamento di DNA è estremamente sottile - circa due milionesimi di millimetro - e può pertanto essere ripiegato su se stesso più e più volte. 

Avete presente quanto sia difficile avvolgere un gomitolo di lana? Immaginiamo ora di doverlo fare per 46 gomitoli che devono a loro volta intrecciarsi tra loro in uno spazio limitato. Ma non è finita qui, perché il DNA non può essere semplicemente tutto compattato su se stesso: questo lo renderebbe inutile! Bisogna fare in modo che alcune porzioni dei cromosomi, i cosiddetti geni, necessari per il funzionamento cellulare, rimangano accessibili, senza trovarsi ingarbugliati al centro della matassa.

 A complicare ulteriormente le cose, ci sono più di 200 tipi di schemi da seguire nel ripiegare il DNA umano, tanti quanti i tipi di cellule che compongono il nostro organismo. Proprio qui giace la risposta alla nostra domanda di apertura: ogni tipo cellulare ha bisogno di accedere a informazioni diverse del codice genetico, perché ognuno legge una parte diversa del “libretto d’istruzioni”. Perciò, ciascuna cellula lascia sciolte e accessibili solo alcune porzioni delle sue 46 molecole di DNA, quelle che contengono i geni che caratterizzano la funzione di tale cellula, per esempio le proteine contrattili del muscolo, l’emoglobina del sangue o i neurotrasmettitori cerebrali.

Negli ultimi vent’anni abbiamo fatto passi da gigante nel comprendere il DNA umano. Oltre a determinarne la sequenza, abbiamo mappato il modo con cui i vari cromosomi sono raggomitolati in moltissimi tipi cellulari. Ci manca però un dettaglio fondamentale: come sono impacchettati tra loro i vari cromosomi? Indagare questo aspetto è diventato di fondamentale importanza da quando si è scoperto che i cromosomi non sono semplicemente stipati nel nucleo in posizioni casuali, ma possano sviluppare connessioni ben specifiche e importanti. 

Per fare un’analogia, è come se avessimo dettagliate cartine geografiche dell’Italia e degli altri paesi Europei - con tanto di città, strade, ferrovie e fiumi navigabili - ma non avessimo alcuna idea di come attraversare i confini nazionali. Sarebbe alquanto difficile andare da Torino a Parigi se non sapessimo dell’esistenza dell’aeroporto Torino-Caselle, dei trafori del Frejus o del Monte Bianco o dei vari passi e valichi montani: rischieremmo di perderci per settimane tra le Alpi e finire per battere in ritirata!

Lo scopo del nostro progetto “TRANS-3”, finanziato dal Consiglio Europeo della Ricerca (ERC), è di lanciare una spedizione esplorativa oltre frontiera dei singoli cromosomi, per mapparne le connessioni e comprenderne la funzione. Queste informazioni permetteranno una miglior comprensione di come la struttura del nucleo sia alterata da varie malattie, gettando le basi per lo sviluppo di nuovi farmaci in grado di curarle.

La nostra spedizione parte dalla scoperta di un tipo di ripiegamento del DNA che coinvolge dieci cromosomi e che si verifica solo nelle cellule muscolari del cuore. Questa struttura porta vicini tra loro una serie di geni essenziali per la funzione cardiaca, tutti regolati da una proteina esclusivamente espressa nel muscolo chiamata RBM20. Come in una catena di montaggio, crediamo che radunare i macchinari e i componenti necessari per l’espressione di questi geni ne aumenti l’efficienza. 

Inoltre, sappiamo che mutazioni nella proteina RBM20 e nel suo principale bersaglio regolatorio, il gene che codifica la proteina contrattile Titina, portano a gravi malattie cardiache, caratterizzate da disturbi nel ritmo e un insufficiente apporto di sangue all’organismo. Pertanto, ci proponiamo in primis di esaminare in dettaglio il funzionamento delle “fabbriche” formate da RBM20 e dai vari geni raggruppati sia in condizioni normali che in seguito a mutazioni che ne alterano la funzione. Questi studi utilizzeranno metodologie di ingegneria genetica, microscopia a super risoluzione, sequenziamento genomico e bioingegneria, applicate a cellule staminali differenziate in muscolo cardiaco.

Partendo dall’avamposto di RBM20, pianifichiamo di esplorare il resto dei confini tra i vari cromosomi nelle cellule di cuore. Analogamente all’esplorazione spaziale, questa ambiziosa missione ci richiederà di sviluppare nuove tecnologie. Nel nostro caso ottimizzeremo metodi per mappare le interazioni tra le molecole di DNA, analizzeremo i dati dal punto di vista statistico, identificheremo le proteine e i geni coinvolti, e infine valuteremo la funzione di queste strutture di collegamento. 

Sarà un percorso arduo, ma abbiamo 5 anni di fronte a noi, un buon budget, un team affiatato e importanti collaborazioni internazionali. Cosa più importante, sappiamo che anche piccoli successi su questo terreno di frontiera potrebbero avere importanti e in parte imprevedibili risvolti sulla comprensione e la cura delle malattie cardiache e non.