Come il cervello perde la sua plasticità, tra geni e malattie rare

Da un punto di vista medico, la disabilità intellettiva è una condizione che riguarda il funzionamento del cervello. Colpisce circa il 3% della popolazione mondiale e si manifesta con difficoltà nell’apprendimento, nella comunicazione e nella gestione delle attività quotidiane. Le persone con disabilità intellettiva trovano complicato fare cose che per le altre risultano semplici come parlare, leggere, fare i conti o organizzarsi nella vita di tutti i giorni.

Questa condizione può avere diverse cause e alcune di esse hanno un’origine genetica, come la Sindrome di Down o la Sindrome dell'X fragile. Esistono anche malattie genetiche molto rare, e ancora poco conosciute, che possono portare a difficoltà simili. Una di queste è la Sindrome dell’Atrofia Ottica di Bosch-Boonstra-Schaaf (BBSOAS), scoperta solo nel 2014, che è causata da un’alterazione di un gene chiamato Nr2f1.
Le persone affette da BBSOAS possono presentare difficoltà cognitive, problemi alla vista, epilessia e comportamenti tipici dello spettro autistico. Nel mondo sono stati identificati finora circa 300 casi, ma grazie all’impegno di famiglie, comunità scientifica e fondazioni come la NR2F1 Foundation (USA) e NR2F1 France, le diagnosi stanno aumentando e con esse la promozione della ricerca.

Negli ultimi anni il nostro gruppo di ricerca si è concentrato su un aspetto finora poco studiato: il possibile legame tra Nr2f1, la plasticità cerebrale – cioè la capacità del cervello di modificarsi in funzione degli stimoli esterni – e i mitocondri. Questi ultimi sono le “centrali elettriche” delle cellule, e risultano essenziali per il funzionamento del cervello.

Abbiamo anche formulato l'ipotesi che Nr2f1 possa regolare il funzionamento dei mitocondri nei neuroni e che quindi una mutazione di questo gene possa causare disfunzioni mitocondriali con dirette conseguenze sul funzionamento dei circuiti neuronali tipico dei pazienti BBSOAS. 

Per il nostro studio, abbiamo scelto un modello murino perché il gene Nr2f1 nei topi è quasi identico (99%) a quello presente nell’essere umano, il che rende i risultati estremamente rilevanti per capire come funziona questo gene nelle persone. I risultati sono stati sorprendenti:

abbiamo scoperto che Nr2f1 regola direttamente molti geni legati al funzionamento dei mitocondri. Quando questo gene è assente o funziona in modo anomalo, i mitocondri diventano meno numerosi, più piccoli e meno efficienti. Di conseguenza, l’attività dei neuroni risulta compromessa, soprattutto in regioni cerebrali chiave per la memoria e l’apprendimento, come l’ippocampo.

Abbiamo anche osservato che nei topi con una sola copia non funzionante di Nr2f1 — una situazione simile a quella osservata in alcuni  pazienti umani con mutazioni di questo gene — il cervello mostra segnali chiari di una funzione mitocondriale alterata. Questo rappresenta un buon modello per studiare la malattia, perché riproduce da vicino ciò che succede nel cervello umano quando Nr2f1 presenta un'attività ridotta o compromessa.

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In sintesi, i nostri recenti studi forniscono prove chiare che la disfunzione dei mitocondri ha un ruolo importante nella malattia BBSOAS e le nostre attuali linee di ricerca cercano di capire in che modo diverse varianti nel gene Nr2f1 impattino sull’attività mitocondriale.

Studiare questi meccanismi ci permette non solo di comprendere meglio l’origine e la progressione del disturbo, ma anche di individuare finestre temporali in cui il cervello potrebbe beneficiare maggiormente di interventi terapeutici, sfruttando la naturale capacità del cervello di adattarsi (in periodi specifici, durante lo sviluppo, il cervello è più plastico, ovvero più capace di cambiare in risposta a stimoli esterni o trattamenti).

Il nostro obiettivo finale è migliorare la qualità di vita dei pazienti e delle loro famiglie. Attraverso interventi precoci, supporto mirato e i progressi nella ricerca, è possibile affrontare le sfide associate a questa sindrome e promuovere un benessere maggiore per tutte le persone coinvolte.

Ma non solo: alterazioni del gene Nr2f1 sono state osservate anche in altre malattie neurologiche, come il morbo di Alzheimer e di Parkinson. Per cui i nostri risultati potrebbero essere utili per comprendere meglio le condizioni di molte altre persone.