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Cancro al seno triplo negativo: verso una terapia che previene le metastasi

Se tentiamo di “tagliare i rifornimenti” alle cellule tumorali colpendo i vasi sanguigni che le alimentano, il tumore forma dei “corridoi di fuga” che permettono alle cellule più maligne di scappare. L’inibizione del recettore tirosina cinasi MET previene questa forma di resistenza invasiva

La terapia anti-angiogenica, che impedisce cioè la formazione di nuovi vasi sanguigni, ha portato nuove speranze nel trattamento del carcinoma triplo negativo della mammella. Tuttavia, studi clinici hanno dimostrato che questo approccio, pur incrementando la sopravvivenza senza progressione della malattia, non aumenta la sopravvivenza totale, suggerendo il verificarsi di fenomeni di resistenza acquisita.

Studiando il fenomeno in un modello murino abbiamo osservato che gli inibitori dell’angiogenesi bloccano la crescita del tumore da una parte, ma promuovono l’invasività e le metastasi dall’altra. L'ipossia tissutale dovuta al blocco dei vasi sanguigni infatti, oltre ad attivare una serie di risposte cellulari volte a permettere la sopravvivenza in assenza di ossigeno, stimola le cellule a “fuggire” dalla zona ipossica per colonizzare altre aree dove l’ossigeno è più abbondante. In particolare abbiamo scoperto che questa risposta pro-invasiva è dovuta all’iper-attivazione della via di trasduzione del segnale di Hepatocyte Growth Factor (HGF), del suo recettore MET e del suo co-recettore CD44v6: HGF è un fattore solubile prodotto nel micro-ambiente tumorale, che attiva MET e CD44v6 sulle cellule neoplastiche. Quello che abbiamo osservato è che il trattamento con inibitori dell’angiogenesi aumenta i livelli di MET e di CD44v6 nel tumore, conferendo a quest’ultimo una maggior invasività.
Abbiamo quindi testato una serie di farmaci mirati contro HGF, MET e CD44v6, da soli o in combinazione con inibitori dell’angiogenesi e osservato che il fenomeno della “resistenza invasiva” alla terapia anti-angiogenica è completamente prevenibile con farmaci antagonisti di HGF o di MET. Inoltre, nello stesso modello, l’inibizione di HGF o di MET sopprime interamente la formazione di metastasi. Anticorpi anti-CD44v6 non hanno invece mostrato efficacia né nel prevenire la resistenza né nell’inibire le metastasi.

In conclusione i nostri risultati svelano il meccanismo molecolare alla base della “resistenza invasiva” alla terapia anti-angiogenica e suggeriscono una nuova strategia terapeutica per il trattamento del carcinoma triplo negativo della mammella. Sulla base di questi dati, sarà possibile condurre studi clinici che combinano inibitori dell’angiogenesi con antagonisti di HGF/MET in pazienti con questo tipo di tumore molto aggressivo, per i quali non esistono molte opportunità di intervento.

AGGIORNAMENTO | MARZO 2019
I risultati prodotti da questa ricerca, seppur non immediatamente trasferibili alla pratica clinica, ci hanno spinto ad approfondire l’indagine sull’attività terapeutica di un anticorpo specifico anti-MET nel processo metastatico del tumore alla mammella. Abbiamo quindi ingegnerizzato questo anticorpo, detto ARGX-111, per riconoscere le cellule metastatiche circolanti nel sangue, e renderle così più vulnerabili al sistema immunitario. Come dimostrano i risultati del nostro studio, l’approccio è estremamente efficace nella riduzione delle cellule tumorali circolanti e, in conseguenza, dell’entità del fenomeno metastatico. L’anticorpo ARGX-111 è attualmente in sperimentazione clinica e ha appena terminato un trial di Fase 1b, in cui ha confermato le osservazioni precliniche.

Si tratta di un approccio immunitario contro il cancro alternativo rispetto a quello di altri colleghi dato che il nostro target sono le cellule tumorali circolanti e non, o meglio non solo, direttamente quelle del tumore primario.


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un racconto di

Virginia Morello
Dipartimento

Pubblicato il

16 gennaio 2017

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