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Cancro alla mammella: bloccando le vie di fuga alle cellule tumorali

Se tentiamo di “tagliare i rifornimenti” alle cellule tumorali colpendo i vasi sanguigni che le alimentano, il tumore forma dei “corridoi di fuga” che permettono alle cellule più maligne di scappare. L’inibizione del recettore tirosina cinasi MET previene questa forma di resistenza invasiva

La terapia anti-angiogenica ha portato nuove speranze nel trattamento del carcinoma triplo negativo della mammella. Tuttavia, studi clinici hanno dimostrato che gli inibitori dell’angiogenesi " la formazione di nuovi vasi sanguigni " incrementano la sopravvivenza senza progressione della malattia ma non aumentano la sopravvivenza totale, suggerendo il verificarsi di fenomeni di resistenza acquisita. Utilizzando una libreria vitale di campioni chirurgici, abbiamo studiato questo fenomeno in un modello murino di carcinoma della mammella. Questo studio ha rivelato che gli inibitori dell’angiogenesi bloccano la crescita del tumore da una parte, ma promuovono l’invasività e le metastasi dall’altra. Questo fenomeno è dovuto all’ipossia tissutale, conseguente al blocco dei vasi sanguigni. L'ipossia attiva infatti una serie di risposte cellulari atte a permettere la sopravvivenza in assenza di ossigeno, ma stimola anche le cellule a “fuggire” dalla zona ipossica per colonizzare altre aree dove l’ossigeno è meno scarso.

Abbiamo scoperto che questa risposta pro-invasiva è dovuta all’iper-attivazione della via di trasduzione del segnale di Hepatocyte Growth Factor (HGF), del suo recettore MET e del suo co-recettore CD44v6. Infatti, il trattamento con inibitori dell’angiogenesi aumenta invariabilmente i livelli di MET e di CD44v6 nel tumore, conferendo a quest’ultimo una maggior invasività strettamente HGF-dipendente. HGF è un fattore solubile prodotto nel micro-ambiente tumorale, che attiva MET e CD44v6 sulle cellule neoplastiche. Con l’obiettivo di aumentare la risposta alla terapia anti-angiogenica e prevenire le metastasi, abbiamo testato una serie di farmaci mirati contro HGF, MET e CD44v6, da soli o in combinazione con inibitori dell’angiogenesi. I risultati di questa ricerca indicano che il fenomeno della “resistenza invasiva” alla terapia anti-angiogenica è completamente prevenibile utilizzando farmaci antagonisti di HGF o di MET. Inoltre, l’inibizione di HGF o di MET sopprime interamente la formazione di metastasi nello stesso modello. Anticorpi anti-CD44v6, al contrario, non hanno mostrato efficacia né nel prevenire la resistenza né nell’inibire le metastasi.

Questi risultati svelano il meccanismo molecolare alla base della “resistenza invasiva” alla terapia anti-angiogenica e suggeriscono una nuova strategia terapeutica per il trattamento del carcinoma triplo negativo della mammella. Sulla base di questi dati, sarà possibile condurre studi clinici che combinano inibitori dell’angiogenesi con antagonisti di HGF/MET in pazienti con questo tipo di tumore molto aggressivo, per i quali non esistono molte opportunità di intervento.


autore

Paolo Michieli
Dipartimento

Pubblicato il

16 gennaio 2017

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